盯上肿瘤“免疫聚集体”！华大等单位揭示肝细胞癌关键调控密码

深圳商报·读创客户端首席记者 袁静娴

在癌症面前，人体是怎么进行对抗的？近年来，科学家们为了能精准找到并消灭肿瘤，一直在研究激活免疫系统的新办法。近期，一项突破性研究盯上了肿瘤里的 “免疫聚集体”—— 三级淋巴结构（TLS）。

这些小小的“免疫枢纽”和患者接受免疫治疗后的良好反应密切相关，一般情况下，如果肿瘤中存在TLS，通常表明免疫治疗后的预后效果和临床结果更为理想。然而，传统临床分类方法一直没能揭示它们在空间分布和功能上的复杂差异。

近日，中山大学附属第一医院肝胆胰外科中心、精准医学研究院，中山大学中山医学院与华大生命科学研究院团队联合利用华大自主研发的高分辨率时空组学技术Stereo-seq，首次绘制出肝细胞癌中TLS的全景发育图谱。该研究不仅详细描绘了TLS在调控抗肿瘤免疫及免疫治疗反应中的独特特征，更首次揭示了色氨酸代谢在TLS成熟过程中的关键调控作用，为肝细胞癌及其它癌症的早期诊断和新型免疫治疗方案的开发提供重要参考。相关成果发表于国际学术期刊《癌细胞》（Cancer Cell）。

借助时空组学技术，构建TLS精准分类模型

研究团队在肝细胞癌患者样本中实现了TLS的全面原位鉴定和精准注释，大幅提升了临床数据采集的效率。借助一套集成自动化鉴定流程，并结合TLS相关基因特征、空间共表达模式及免疫细胞簇的空间聚类方法，团队在肝细胞癌患者队列中共识别出937个TLS，其中成熟TLS的数量达69个。此前研究表明，成熟的TLS与多种实体瘤患者的预后改善及免疫治疗疗效的显著提高密切相关，而未成熟TLS的临床意义则仍存有争议。

基于高分辨率的空间细胞信息与分子信号，团队构建了一个基于发育轨迹的全新分类模型，将未成熟TLS进一步细分为“趋向成熟型”（预示未来有望成熟）和“偏离成熟型”（可能无法成熟）。同时，利用机器学习技术实现了对TLS状态的精准区分。后续分析表明，“趋向成熟型”TLS中T细胞功能通路显著激活，并与B细胞发生更紧密的相互作用，提示其在调控免疫治疗反应中发挥着关键作用，为优化免疫检查点抑制剂的临床应用提供了新思路。

锁定关键调控因子，揭示免疫治疗协同奥秘

通过深入数据挖掘，研究团队发现肝癌细胞通过调控色氨酸代谢，显著影响TLS的成熟。数据显示，高TDO2（该基因编码的酶负责开启色氨酸的代谢过程）表达区域更易形成“偏离成熟型”TLS；而在不同TLS类型中，B细胞的色氨酸代谢活性存在明显差异，特别是在初始B细胞和生发中心B细胞中，“偏离成熟型”TLS呈现出色氨酸代谢活性显著的空间富集。

研究团队在小鼠肝细胞癌模型中进一步验证了这一发现：低色氨酸饮食不仅显著提升了成熟TLS的密度，还改善了肿瘤内的代谢环境。进一步分析结果显示，低色氨酸饮食或TDO2抑制剂均能够增加成熟TLS数量，并与抗PD-1免疫治疗产生协同效应，有效缩小肿瘤体积。这些发现强调了色氨酸代谢在决定TLS成熟命运及其对免疫治疗反应中的关键作用。

文章通讯作者、中山大学中山医学院院长、中山大学附属第一医院副院长匡铭教授表示：“我们目前致力于肿瘤三级淋巴结构的研究，而高分辨率的空间组学技术为探索肿瘤免疫微环境提供了全新工具，使我们能够在复杂、不规则的TLS结构中洞察其内在生物学规律，揭示了肿瘤微环境中色氨酸代谢对TLS成熟的决定性影响。这对肿瘤免疫治疗意义重大。”

文章共同第一作者、华大生命科学研究院主任科学家白寅琪博士表示：“此项研究不仅阐明了TLS成熟与抗肿瘤免疫之间的内在联系，还突显了肿瘤微环境中代谢途径在调控免疫细胞功能中的关键作用。这为解释为何部分患者对免疫疗法反应良好提供了新视角，同时为肝细胞癌及其它癌症的早期诊断、治疗反应预测和新型免疫治疗方案的开发指明新方向，展现出广阔的临床转化和市场应用前景。”